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吡咯替尼联合阿帕替尼用于HER2突变晚期非小细胞肺癌:王燕教授团队研究成果发表于BMC Medicine

来源: 恒瑞 On Call 2022-11-28 22:12:15

2022年8月29日,由中国医学科学院肿瘤医院王燕教授团队开展的吡咯替尼联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼用于HER2突变非小细胞肺癌(NSCLC)的前瞻性、开放标签、单臂Ⅱ期临床研究结果在线发表于BMC Medicine(IF:11.150)[1],研究结果显示吡咯替尼联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼的客观缓解率ORR)为51.5%,疾病控制率(DCR)为93.9%,中位无进展生存期PFS)为6.9个月,总生存期(OS)为14.8个月,安全性良好。1Wl帝国网站管理系统

 
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吡咯替尼联合阿帕替尼用于HER2突变晚期非小细胞肺癌发表于BMC Medicine1Wl帝国网站管理系统

NSCLC是一种基因多样性异质性恶性肿瘤,HER2突变约占NSCLC患者的2%~4%,主要表现为蛋白过表达、基因扩增或基因突变[2,3]。HER2突变NSCLC常见于女性、不吸烟肺腺癌患者。与无HER2突变或其他分子突变的患者相比,此类患者发生脑转移的概率更高[2,4,5]1Wl帝国网站管理系统

HER2突变患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)相对不敏感,ORR低于30%[6-9]。HER2突变人群的标准治疗仍是化疗或免疫治疗,临床获益也有限[10-12]。目前只有两种抗HER2抗体药物偶联物(ADCs),曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-T-DM1)和德喜曲妥珠单抗T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201)在HER2突变NSCLC中显示出令人鼓舞的疗效,ORR为44%~55%[13,14]。然而,肺毒性可能会限制它们的应用。因此,需要探索更多的抗HER2治疗方法。1Wl帝国网站管理系统

肿瘤血管生成是肿瘤发病机制的重要特征,不仅为肿瘤提供氧气,而且为癌细胞的转移扩散提供了重要途径[15]。抗血管生成药物靶向血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR),使病理性肿瘤血管正常化,调节肿瘤微环境,抑制新生血管生成[15,16]。已有研究表明,EGFR-TKIs与抗血管生成药物联合使用时,可使晚期NSCLC患者生存显著获益[17-19]。VEGF的表达也受到HER2信号的调控,且抑制VEGF/VEGFR活性会增强HER2抑制剂的抗肿瘤作用[20]1Wl帝国网站管理系统

吡咯替尼是一种不可逆的口服泛ErbB TKI,靶向EGFR/HER1、HER2和HER4。一项Ⅱ期研究显示,吡咯替尼单药治疗二线或二线以上HER2突变NSCLC患者,ORR为30%,安全性良好[21]。阿帕替尼是选择性靶向VEGFR-2的口服小分子TKI,阿帕替尼联合化疗或EGFR-TKI治疗晚期NSCLC显示临床获益[18,22]。此外,体外研究显示阿帕替尼联合吡咯替尼具有协同抗肿瘤作用[23]1Wl帝国网站管理系统

本研究是一项单臂Ⅱ期临床研究,探讨吡咯替尼联合阿帕替尼用于HER2突变或扩增晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究入组一线化疗或EGFR TKI治疗失败HER2突变或HER2扩增的晚期NSCLC患者,口服吡咯替尼400mg qd+阿帕替尼250mg qd,直至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。主要终点为研究者判定的客观缓解率1Wl帝国网站管理系统

2019年3月至2020年12月,本研究共纳入33例肺腺癌患者,中位年龄54(范围,35~70)岁。在33例患者中,28例(84.8%)是HER2 20外显子插入突变,3例患者携带HER2 TKD错义突变,其余2例为原发性HER2扩增。截至2021年9月20日,中位持续治疗时间为6.9个月,3例患者(9.1%)仍在接受治疗,中位随访时间为11.3个月。1Wl帝国网站管理系统

在33例可评估的患者中,17例(51.5%)PR,14例(42.4%)SD,研究者评估的ORR为51.5%,DCR为93.9%。84.8%(28/33)的患者靶病灶大小较基线减小(图1)。1Wl帝国网站管理系统

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图1. 最佳缓解瀑布图1Wl帝国网站管理系统

中位缓解持续时间(DOR)为6.0个月,中位PFS为6.9个月(图2A和2B)。在数据截止时,33例患者中有18例(54.5%)死亡,中位OS为14.8个月(图2C),1年总生存率为58.9%。1Wl帝国网站管理系统

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图2. 缓解持续时间(A)、无进展生存期(B)和总生存期(C)Kaplan-Meier分析1Wl帝国网站管理系统

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事后亚组分析,吡咯替尼联合阿帕替尼二线治疗与三线及三线以上治疗ORR相似,分别为52.9%和50.0%。二线治疗和后线治疗的中位PFS时间分别为8.5个月和6.2个月。基线无脑转移和有脑转移,ORR分别为50.0%和53.8%,中位PFS时间分别为7.0个月和6.7个月。HER2 20外显子插入的患者,YVMA插入患者和YVMA未插入患者的中位PFS时间分别为5.9个月和7.7个月(图3)。1Wl帝国网站管理系统

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图3. 客观缓解率(A)和无进展生存期(B)亚组分析1Wl帝国网站管理系统

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绝大多数TRAE为1级或2级,最常见的是腹泻(90.9%)、高血压(72.7%)、厌食(54.5%)、恶心(51.5%)和口腔粘膜炎(45.5%)。3级TRAE主要为腹泻(3.0%)和高血压(9.1%)。未见4级或5级TRAE报告。1Wl帝国网站管理系统

本研究是首个探索HER2靶向TKI药物联合抗血管生成药物治疗至少一线治疗失败的HER2突变晚期NSCLC患者疗效和安全性的试验,试验达到了主要终点,ORR为51.5%。此外,DCR为93.9%,中位DoR为6.0个月,中位PFS为6.9个月,中位OS为14.8个月。研究显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性,提示吡咯替尼联合阿帕替尼是治疗HER2突变或扩增NSCLC的有效策略。1Wl帝国网站管理系统

同时亚组分析表明,吡咯替尼联合阿帕替尼治疗二线或三线及以上的NSCLC患者,疾病缓解相似,但二线治疗患者的PFS优于三线或三线以上治疗患者(9.8个月vs.6.1个月),表明对于HER2突变的NSCLC患者,更早线使用吡咯替尼联合阿帕替尼可能更有效,然而这需要开展进一步的研究来证实。1Wl帝国网站管理系统

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